认识病毒全攻略!病毒的发现、与细菌的不同、科赫假说和致病机制

人类继续位居地球统治地位的最大威胁是病毒

“The single biggest threat to man’s continued dominance on the planet is the virus.”

—约书亚·雷德伯格(Joshua Lederberg),1958 年诺贝尔生理医学奖得主

经过几万年的进化,人类成了地球上的万物之灵,建立了「人定胜天」的的自信,认为愚公尚可移山,我们还有什么做不到的?

但这次「2019 年冠状病毒肺炎」 (COVID-19) 的瘟疫爆发,相信会让很多人重新思考着这个问题,甚至觉得人类原来这么渺小,竟然会被一个「不伦不类」的病毒(virus) 搞到天翻地覆:有足但不能出去、有钱但买不到东西、有医院但没有床位、⋯⋯有生命但必须看病毒的脸色!

美、法政府都因之向病毒宣战,知己知彼百战百胜,可是我们的敌人在哪里?

关于病毒,你知道多少?图/ photocreo

2019年冠状病毒瘟疫的报章杂志报导成几何级数的增加,但它们大多是谈如何预防、解药以及疫苗的发展,很少涉及「病毒到底是什么东西」。要知己知彼,仅仅谈论那些表面的问题,当然只是「知其然不知其所以然」,是不够的;了解病毒的本质才是根本之道,现在就让我们一起来探讨「病毒到底是什么东西」吧!

病毒和细菌有什么不一样?

病毒与细菌(bacteria) 都是导致人类疾病的微生物(microbe) ,因此相信许多读者都想知道它们到底有什么分别?从微生物的观点上来看,它们最大的分别在于前者不属于细胞,而后者则是一种细胞。

病毒与细胞。图/作者赖昭正提供

细胞是生命的基本单位,它主要由基因组(genome) 、细胞膜(cell membrane) 、细胞质(cytoplasm) 、和核糖体(ribosome) 组成。

细胞质为执行细胞生长、代谢、和复制功能的地方,为细胞中的微观工厂;核糖体将遗传密码从核酸的分子语言翻译为氨基酸的分子。细胞本身含有代谢酶,因此有营养系统;不需宿主活细胞,即可自行繁殖。

细菌因为没有真正的细胞核(nucleus) ,属于原核生物(prokaryote) ;尽管如此,它们却有一个叫做「核苷」(nucleoid,「类核」之意)的区域,内含了悬浮的遗传物质。像植物的细胞一样,许多细菌也有支持整个细胞结构的细胞壁。细菌中有一条称为「质粒」 (plasmid) 的小环状DNA 链,可以独立地复制其遗传结构:因很容易取得、注入、或在(不同)细菌间互换,已经成了生物科技的「宠物」。

细菌没有细胞核,有内含悬浮遗传物质的核苷(nucleoid) 。图/  Wikimedia Commons

高等动植物的细胞因为具有真正的细胞核,故称为真核细胞(eukaryotic cell) 。它们没有「质粒」,但却有像消化系统一样的「线粒体」 (mitochondria) 来吸收营养,分解营养,并为细胞创造能量丰富的分子。像「质粒」一样,线粒体含有自己的(小环状)基因组,也可以独立自行复制,因此有理论谓它们是细菌进化遗留下来的。

因人类线粒体只由母体遗传过来,因此在家谱及个体辨识上的研究占有非常重要的地位注1

高等动植物的细胞图有「线粒体」 (mitochondria)来吸收、分解营养。/  Wikimedia Commons

Virus一词来自拉丁语,意思是「粘液」或「毒药」;中文译成「病毒」注2。病毒比细菌还小,大约在20到750奈米( 10 -9公尺)之间,所以它们可通过「钱伯兰过滤器」 (Chamberland filter) ,因此早期被称为「过滤性病毒」。

病毒的基本结构由以RNA或DNA遗传分子为中心,加上外围之蛋白质层衣壳(capside)组成的。RNA或DNA具传染性,衣壳则为病毒提供个别个性。蛋白质层和遗传信息的排列形式多种多样,可成二十面体、包膜、或螺旋形。在某些病毒体中,衣壳常被一层脂肪被膜(envelop)包裹着注3

病毒外围之蛋白质层衣壳(capside)组成。图/Pexels

病毒因本身没有任何代谢酶,故在没有宿主活细胞的帮助下,无法自行繁殖。所以保持良好的卫生环境对病毒传播的疾病是没有什么帮助的。在实验室中,我们可以将病毒像一般没有生命的化学物质一样操作,如结晶、离心、及扩散等。就这一点来看,称病毒为「微生物」是有问题的。

从发现病毒的历史说起

1676 年,荷兰商人兼科学家、微生物之父列文虎克(Anton van Leeuwenhoek) 改进了显微镜,首先通过显微镜观察到了单细胞的「原生动物」 (protozoa) ,并将其称为「动物」 (animalcules ) ,为微生物学奠定了基础。

德国博物学家埃伦贝格(Christian Ehrenberg) 于1838 年因最早观察到的细菌呈棒状,将它们改称为「细菌」(bacteria, 源自希腊语baktḗria ,「小棍子」之意)。

德国博物学家埃伦贝格(Christian Ehrenberg)。图/Wikimedia Commons

1892 年,俄罗斯微生物学家伊万诺斯基(Dmitri Ivanoski) 试图寻找引起烟草花叶变色的原因时,发现经过钱伯兰过滤器过滤后,感染烟草花叶叶片的提取物仍具有感染力;因细菌不能通过这种过滤器,表示该提取物应比细菌还小。但是,伊万诺夫斯基可能不知道他事实上是发现了新的微生物,因此报告了他的实验结果后,就继续从事其他工作去。

六年后的1898 年,荷兰生物学家贝耶林克(Martinus Beijerinck) 独立进行了相同的实验,宣布发现了一种新型感染生物(infecting organism) ,并将其命名为「病毒」。

烟草花叶病毒的电子显微镜图像。图/STORE NORSKE LEKSIKON

1935年,美国生化学家斯坦利(Wendell Stanley)分离出一种显示烟草花叶病毒活性的蛋白质和核酸分子的棒状聚集体注4:它虽然像是一种正在生长的生物,但明显的是由一些复杂的无生命化学物质组成,因此缺乏代谢功能⎯⎯—生命的生化活性所必需的功能。斯坦利和其他人进一步研究证实,病毒的构造比原核细胞还简单

造成疾病的原因众说纷纭

1850 年代前,大部分医生都不相信看不见的、那么小的细菌(单细胞生物)会传播疾病,甚至导致死亡。那个时候的医生大多认为疾病(例如霍乱或黑死病)是由瘴气(miasma,古希腊语「污染」)引起的。此一称为「瘴气理论」 (Miasma Theory) 认为流行病的起源是由有机物腐烂引起的瘴气所造成的。

1854 年英国医生斯诺(John Snow) 确定伦敦的霍乱流行源是Broad Street 泵污染的水。他下令关闭泵后,流行病逐渐消退。然而,许多医生还是拒绝相信隐形生物会传播疾病。

1854年布罗德街霍乱爆发。图/Wikipedia

1857年,法国啤酒酿造商请巴斯德(Louis Pasteur)寻找葡萄酒和啤酒有时会变质之原因时,巴斯德研究发现:虽然酵母在酿造过程中可以将糖变成酒精,但细菌可以进一步将酒精变成醋。他建议酿造过程中将产品加热到足以杀死细菌,但不能杀死酵母的温度来防止啤酒变质注5

科赫假说:引起疾病的病原体是谁?

1880年初,德国医师兼微生物学家科赫(Robert Koch)确定了结核注6和霍乱等的病原体(pathogen),为传染病的概念提供了实验室的证据。

科赫假说(Koch’s postulates)是将某一微生物与某一疾病联系在一起的一系列四项通用原则,奠定了现在的流行病学基础。到1880年代末,瘴气理论终渐被「疾病的细菌学理论」 (Germ Theory of Disease)取代。

疾病的细菌理论是目前公认的疾病科学理论。它认为疾病是因为「病菌」 (germ)或「病原体」造成的。这一理论里面所指的「病菌」或「病原体」事实上是包括任何不用显微镜就看不到的「微生物」:它们一旦侵入了人类或其他生物体,立即在宿主体内生长和繁殖而导致疾病。「微生物」的主要类型有病毒细菌真菌(fungi)、和原生动物

病毒如何让人生病?关于致病机制

病毒透过各种「欺骗」手段混入细胞(称为宿主)后,它们就脱掉蛋白质外衣,裸露其基因,并诱导细胞自身的复制机制来复制其DNA 或RNA ,并根据病毒核酸中的指示生产更多的病毒蛋白质; 新创建的病毒片段会聚集,并产生更多病毒,感染其他细胞。

它们虽然具有上述那些成长、适应环境、繁殖、和进化的生物特质,但却缺乏通常被认为是生命所必需的其它关键特征(例如细胞结构、新陈代谢等),故病毒常被认为是处于活体与非活体之间的「生命边缘生物」

病毒既然没有生命,因此严格来说「杀死」病毒是没有意义的;我们只能说「破坏其化学结构」,使其失去感染的活性。话虽如此,谈论病毒可以「存活」(具感染力)多长时间还是有意义的。

化学物质能够「存活」多久,当然与其结构及环境有关;比如一块铁片,在干燥的环境中可以保存相当久,但是湿度一高便生锈变质。一般化学物质在高温度时均比较不稳定,因此年初2019年冠状病毒病爆发时,不少科学家认为疫情到夏天应该会缓和下来;但现在看来这一假设显然是错误的注7

噬菌体」 (bacteriaphage)可以感染细菌。图/flickr

虽然不到1%的细菌会引起人类疾病,但大多数病毒都会对特定某一器官如肝脏或呼吸系统引起疾病。某些病毒⎯⎯称为「噬菌体」 (bacteriaphage) ⎯⎯—甚至可以感染细菌。因为都是身体免疫系统试图清除感染所造成的反应,故细菌和病毒感染所引起的症状都非常相似:咳嗽、打喷嚏、发烧、发炎、呕吐、腹泻、疲劳、和抽筋等等。

病毒竟然也懂「偷渡」?

病毒常可导致宿主死亡;但这在「进化论」中事实上是违反了「适者生存」之原则:宿主死了,自己不是也跟着灭亡吗?

因此一个致死率很高的新病毒,应该都是从其它动物传来的「外来物」;为了生存,它们终将在人类中慢慢进化演变成致死率较低的病毒。从病毒本身的角度来看,理想的感染应是几乎无症状的感染,使其宿主不知不觉地提供无限制的庇护和营养;「较聪明」的的病毒甚至可以帮助宿主生存!

这说明了为什么人类的基因组里携带了成百上千的这种偷渡者,它们模糊了与「正常基因组」之间的界限!

病毒感染的治疗与预防

抗生素的发现被认为是医学史上最重要的突破之一。「不幸」的是:抗生素是透过破坏代谢过程来杀死或抑制特定的细菌;因为病毒不具代谢功能,而是利用宿主细胞来为其执行活动,故抗生素对病毒束手无策!

因病毒不具代谢功能,抗生素也束手无策。图/giphy

加上病毒相对较小,构造简单,并且可以在细胞内繁殖,因此病毒感染的治疗甚具挑战性。例如由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病(感冒),全世界每年有10亿人感染, 300到500万严重病例,以及30万至50万例死亡,但目前还是只有缓解症状的药物,没有治疗的药物。

幸运的是,经过几万年的进化,我们的身体已发展出两套主要的治疗方法。

其一是当病毒开始繁殖时,被感染的细胞表面就会发生改变,让身体里一些称为T淋巴细胞的免疫系统细胞,识别并杀死含有病毒的细胞免其繁殖。

被病毒感染的细胞也会产生并释放一称为干扰素(interferon) 的小蛋白质,它们不但可干扰病毒在感染细胞内的复制能力,也可充当信号分子,警告附近的细胞有病毒存在,促使T 细胞在该区域进行调查。

其二是我们体内有超过100亿种因免疫系统针对异物[称为「抗原」 (antigen) ]而产生的抗体(antibody);它们是白血球细胞制造出来的一种蛋白质,可识别入侵的病原体并与其结合(粘附),为免疫系统武器中的主要武器!

「疫苗」 (vaccine)就是在人体中注射缺乏活性的「异物」,预先引发身体的抗体反应,严阵以待具活性之敌人的入侵。17世纪时,中国佛教僧侣虽然不明其理,就已经知道喝蛇毒可以增强对蛇咬的免疫力,及用牛痘涂抹皮肤伤口以增强对天花的免疫力。

疫苗可触发免疫系统,打击入侵的病毒。图/Pixabay

1796年,英国医师兼科学家詹纳(Edward Jenner)因听闻患了牛痘后的挤奶员不受天花的侵害,将牛痘病毒(cowpox)注射到一位8岁的园丁小男孩身上,发现果对天花具有免疫力注8

尽管当时曾被(尤其是教会)批评为「(用患病动物物质接种人类是)令人反感和不敬虔的」,但现在詹纳已被公认为是西方疫苗学的奠基人。1798 年,詹纳从拉丁语「 vacca」(牛)创造出了vaccine 一词,医学畀也开发出第一种天花疫苗。

好的疫苗应可同时触发免疫系统的两臂(抗体和T 细胞),强力反击入侵的外客。

准备好对抗病毒了吗?

上次全世界大瘟疫发生于100 多年前,因此现在还活着的人可以说大都没亲身体会过病毒的厉害:据估计, 1918 – 1819 年由具有禽源基因的H1N1 病毒引起的流感感染了三分之一的世界人口(约5 亿人),死亡人数至少为5,000 万,其中约675,000 在美国发生。

COVID-19的瘟疫爆发。图/Pexels

了解病毒事实上只是一种构造简单的无生命化学物质之后,降低感染之道当然浅而易懂:戴口罩、经常洗手(能戴上眼镜更好)、及避免到人多地窄不通风的窒内聚会!前面提过,病毒比细菌还小,可通过钱伯兰过滤器,因此即使是所谓的手术用面罩N95 ,也不能阻止单独的病毒通过注9

经常洗手也是降低感染之道。图/Pexels

还好病毒单独存在的机率是非常小的!面罩旨在帮助阻止可能包含病毒和细菌的大颗粒唾液和呼吸道分泌物的飞溅(大约在两公尺内),进入他人的口鼻或尘落于它物表面注10,以及帮助自己减少吸入他人(可能是无症状患者)的飞溅分泌物。

人体平均约含37 万亿个细胞,可是病毒却连半个细胞都称不上,你相信它们会是「人类继续在地球上统治地位的一个最大威胁」吗?

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